MODELES ANIMAUX DE SLA

Le développement de modèles animaux de la SLA a été une avancée majeure de la recherche sur la SLA. Ils constituent des outils indispensables pour comprendre les mécanismes de la mort des motoneurones et pour évaluer l’effet d’agents thérapeutiques potentiels.

Le modèle des souris transgéniques pour le gène SOD1

La découverte que des mutations de la SOD1 étaient responsables de certaines  formes familiales de la SLA a permis le développement d’un modèle animal qui reste le modèle de référence de la maladie. Des méthodes de  manipulation génétique ont permis d’introduire dans le génome de souris des copies du gène humain de la SOD1 porteur de la mutation. Les souris dont le génome a été modifié par l’introduction d’un gène étranger sont appelées « transgéniques ». Elles  développent une dégénérescence motoneuronale proche de celle observée dans la maladie humaine. Ce modèle a permis de faire des progrès importants dans la connaissance de la maladie mais a toutefois montré ses limites dans la prédiction de l’effet d’un médicament neuroprotecteur (plusieurs molécules qui étaient efficace dans ce modèle n’ont pas montré d’efficacité lors d’essais thérapeutiques chez l’homme). Ce modèle a comme défaut d’avoir été conçu au départ comme un modèle des formes familiales de SLA liées au gène SOD1 et non pas comme un modèle des formes sporadiques qui sont beaucoup plus fréquentes. Il s’agit heureusement d’une limitation relative puisque l’on sait que toutes ces formes de la maladies, héréditaire ou sporadiques, partagent de nombreux mécanismes biologiques. Toutefois, ces limitations soulignent l’intérêt de développer des modèles différents qui soient basés sur d’autres déterminants biologiques de la maladie.

D’autres modèles de SLA ont été  développés chez la souris

D’autres modèles de SLA chez la souris ont été développés à partir d’hypothèses développées sur la pathogénie de la SLA ou  de l’identification de nouveaux gènes impliqués dans des formes héréditaires :

• 1 - Souris transgéniques exprimant des gènes neurofilamentaires. Les neurofilaments sont des constituants du cytosquelette qui est désorganiséau cours de la SLA.   
• 2 - Souris transgéniques porteuses de mutations sur protéines impliquées dans le transport axonal (dynéine et dynactine).
• 3 - souris  déficientes pour le gène de l’alsine. Des mutations dans ce gène sont en effet responsables chez l’homme de maladies du motoneurone familiales .
• 4 - Souris  déficientes pour un élément de régulation du VEGF.

Les poissons également mis à contribution …

On attend beaucoup d’un modèle animal en cours de développement non plus chez la souris mais chez le poisson. On a vu que la capacité d’un modèle à reproduire les mécanismes biologiques présent dans la maladie humaine était  une qualité fondamentale.  Il faut comprendre qu’il ne s’agit toutefois  pas de la seule attente des chercheurs qui ont besoin de modèles fidèles mais également maniables. Or les modèles chez la souris posent un certain nombre de problème qui constituent des freins pour le chercheur qui veut tester de nouvelles hypothèses chez l’animal.  Par exemple, les manipulations génétiques pour créer des souris transgéniques restent difficiles et longues. D’autre part,  la maladie demande plusieurs mois pour se développer et l’évaluation de l’atteinte du système nerveux repose sur des techniques complexes d’histologie et de biologie moléculaire. C’est pour palier à ce manque de maniabilité que le poisson zébré (« zebrafish »)  jouit d’une popularité croissante chez les  neurobiologistes. Ce modèle offre en effet  d’immenses possibilités de manipulations génétiques qui sont beaucoup plus simple que chez la souris. Les larves sont transparentes, permettant d’observer directement in vivo le développement du système nerveux. L’approche s’est déjà avérée fructueuse pour créer un modèle d’amyotrophie spinale et des lignées trangéniques pour le gène de la SOD1 ont été crées dans le but de développer un modèle de SLA. Il y a de très fortes chances que ce modèle s’avère une avancée très importante pour comprendre la maladie. Le modèle des poissons zébrés offre par ailleurs la possibilité de tester un grand nombre de molécules (« drug screening ») compte tenu notamment de possibilité d’élever un large nombre d’animaux et d’évaluer rapidement l’effet d’un traitement.

Un ami fidèle du biologiste : le  poisson zébré (A). La larve (B) est transparente, ce qui permet la visualisation directe des organes interne.