Maladie de Kennedy

La maladie de Kennedy est classée dans les maladies du neurone moteur

La maladie de Kennedy (du nom de William R Kennedy, médecin à la Mayo Clinic de Rochester, USA, qui en 1966 en décrit les signes), est une maladie génétique par mutation dans le gène AR (androgen receptor – ou récepteur aux hormones males) entrainant son dysfonctionnement.

En 1981, E Harding dans sa classification des maladies du système nerveux périphérique, lui préfère le nom de neuronopathie bulbo-spinale pour refléter les troubles de conduction nerveuse sensitive rapportés à côté des manifestations motrice par atteinte du neurone moteur.

En fait c’est le terme d’atrophie musculaire bulbo-spinale  liée à l’X (acronyme X-SBMA de la littérature anglo-saxonne) qui est le plus descriptif pour une atteinte de déficience musculaire touchant les membres (d’innervation spinale) et les muscles de l’oro-pharynx et de la bouche (d’innervation bulbaire). Il s’y associe des manifestations endocriniennes qui témoignent de l’atteinte du récepteur des androgènes tels que diabète, gynécomastie, atrophie testiculaire ou diminution de production du sperme. La qualification de liée à l’X traduit un type de transmission génétique dans lequel les hommes sont atteints alors les femmes transmettent aux enfants mâles

Mécanisme

Le mécanisme de cette maladie est très complexe. Le récepteur aux androgènes est présent dans toutes les cellules de l’organisme, pourtant l’expression de la maladie de Kennedy est essentiellement neurologique motrice.

Le récepteur aux androgènes est un récepteur intra cellulaire, son mode d’action passe par une procédure de fabrication de protéines sous contrôle de l’ADN du noyau. Lorsque l’hormone est fixée sur le récepteur, il se déplace dans le noyau de la cellule et le complexe hormone-récepteur interagit avec l’ADN pour induire la production de protéines réponses à la stimulation hormonale.

Dans la maladie de Kennedy, la mutation génétique du récepteur induit non seulement une perturbation de réponse à la stimulation androgène mais entraine également une « toxicité » liée à l’accumulation de protéines récepteurs malformées dans le noyau des cellules. Les neurones moteurs sont particulièrement sensibles à ce type d’accumulation ou agrégats ce qui explique que l’atteinte neurologique soit au premier plan de la maladie. La mutation est responsable de la présence de séquences protéiques particulières du récepteur malformé qu’on appelle motif polyQ. D’autres maladies d’origine génétique « avec accumulation de polyQ » sont connues comme la maladie de Huntington, des atrophies du cervelet ou le syndrome de l’X fragile. Elles ont en commun un type de mutation génétique de type expansion de répétition de triplets de nucléotides dans la structure de l’ADN, répétitions CAG dans la maladie de Kennedy.

Le nombre de cas en France est non connue, on ne peut faire que des estimations, les chiffres généralement admis sont de 3/100000 naissances masculines par an et de 0,2 cas/100000 habitants, ce qui signifie que de l’ordre de 200 personnes sont atteintes de la maladie en France. Mais tous les chiffres sont sous-estimés car on sait qu’il y a des cas non diagnostiqués. Une étude en 1997 indiquait que jusqu’à 2% des personnes atteintes de maladie de Kennedy avaient un diagnostic de SLA.

La maladie de Kennedy est une maladie d’origine génétique par mutation dans le gène AR (pour androgen receptor – gène du récepteur aux androgènes).

Ce gène étant porté par le chromosome X (en position Xp11-12), le mode de transmission héréditaire pour ce gène s’appelle lié à l’X (gène porté par un gonosome déterminant du sexe, par opposition aux autosomes). La transmission est dite dominante. Les femmes porteuses n’expriment pas la maladie, (combinaison de chromosomes identiques XX = sexe féminin, combinaison de chromosomes différents XY = sexe masculin). En effet, chez les femmes l’autre X sain du groupe XX suffit à compenser l’erreur génétique, mais elles sont conductrices (c’est-à-dire susceptibles de transmettre la maladie) à un risque de 50% quel que soit le sexe de l’enfant. Les hommes expriment la maladie, l’allèle Y du groupe XY ne suffit pas à compenser, ils ne transmettent pas car si le descendant est un garçon, il a hérité de l’Y sain de son père, et si c’est une fille, elle a hérité du X malade de son père et possède un autre X compensateur hérité de sa mère, mais elle est conductrice à un risque de 100%.

La mutation en cause est dite par expansion instables de triplets CAG répétés. Ce type de mutation est connu depuis le début des années 90. La répétition de triplets des acides nucléiques structuraux de l’ADN n’est pas en elle-même source de maladie, c’est son expansion qui rend instable l’expression du gène. Plus le nombre d’expansions est grand, plus la maladie se développe précocement. L’analyse en biologie moléculaire de la mutation objective de l’ordre de 40 à 62 répétitions.

Il faut noter que récemment un tableau clinique proche de celui de la maladie de Kennedy a été décrit, mais relevant d’un mécanisme totalement différent, et sans les manifestations endocriniennes, puisque relié à une mutation dans le gène DCTN1, gène de la dynactine1 qui est une protéine impliquée dans la contraction musculaire.

La maladie de Kennedy se déclare entre l’âge de 30 et 60 ans.

• Les manifestations initiales princeps sont :
  tremblements
• crampes musculaires et fasciculations
• fatigabilité musculaire
• dysarthrie (changement de la sonorité de la voix et dans l’articulé)
• Troubles sensitifs modérés

Avec la progression, apparaissent des manifestations de faiblesse musculaire et d’atrophie des muscles des membres (à commande spinale), débutant aux membres inférieurs, et faiblesse des muscles du larynx, du pharynx et atrophie de la langue (à commande bulbaire) entrainant des troubles de la voix, de la déglutition, des difficultés de mastication, une mâchoire tombante…

L’atteinte du diaphragme, et ses conséquences respiratoires, restent généralement modérées, mais peuvent parfois justifier d’une assistance de ventilation non-invasive intermittente.

Par contre les troubles de déglutitions peuvent conduire à des difficultés importantes d’alimentation nécessitant une alimentation par pose d’une sonde de gastrostomie.

Des laryngospasmes sont fréquemment observés, ils peuvent être très gênants par les sensations d’étouffement qu’ils produisent. Souvent associés à des troubles gastriques (ulcère, reflux), leur corrections améliorent.

Les atteintes cognitives (difficultés de concentration, de mémorisation, d’exécution des actes, troubles de l’humeur) peuvent être présentes mais ne perturbent pas significativement le comportement.

Les manifestations non neurologiques

Endocriniennes : Elles sont principalement la gynécomastie (augmentation du volume des seins chez l’homme à différencier d’une adipomastie mammaire banale par accumulation de graisse), qui quand elle est présente est très évocatrice du diagnostic. L’infertilité masculine est fréquente, des troubles érectiles possibles. Un diabète doit être recherché.

Cardiologiques : Des troubles cardiaques se manifestent de type trouble du rythme justifient la réalisation systématique d’un bilan cardiologique et son suivi.

Urinaires : Enfin des troubles urinaires sont parfois présents.

Le diagnostic repose sur :

• l’examen neurologique en milieu spécialisé
• un dosage des CPK, parfois élevées mais non spécifiques
• un électroneuromyogramme (ENMG) qui recherche des signes d’atteinte des neurones moteurs et explore les conductions sensitives
• une analyse biologique moléculaire sur prise de sang, ciblant la recherche d’expansion de répétition de triplets CAG dans le gène AR. Seule cette analyse permet d’affirmer le diagnostic.

L’annonce du diagnostic est un temps majeur de la prise en charge, il doit être fait en milieu spécialisé, expliquer les conséquences et leur prise en charge, proposer un soutien psychologique et un conseil génétique pour les descendants et la fratrie.

Une fois le diagnostic fait, le bilan recherchant des manifestations extra neurologiques est impératif

Un suivi régulier évolutif doit être proposé pour adapter la prise en charge (voir PNDS).

Le diagnostic prénatal est possible chez les mères conductrices.

Pronostic de la maladie de Kennedy

La progression de la maladie de Kennedy est lente.

Les déficiences seront d’autant plus importantes que la maladie s’est déclarée tôt. A 20 ans d’évolution après les premières manifestations le risque statistique d’avoir recours à un fauteuil roulant est d’environ 35%, 1/3 des personnes atteintes n’en n’auront pas besoin.

Le pronostic de la maladie de Kennedy est considéré comme peu péjoratif dans le contexte des maladies du neurone moteur. L’espérance de vie est certes diminuée si on considère la population globale de personnes atteintes en raison des risques de complications en particulier s’il existe des troubles de déglutition importants avec fausses routes ou dénutrition, une insuffisance respiratoire ou des troubles cardiaques. Les manifestations déficitaires des membres sont source de handicap mais n’ont que très peu d’incidence sur l’espérance de vie.